Science：新研究追踪癌细胞起源中的基因组加倍

在一项新的研究中，来自美国约翰斯霍普金斯大学医学院的研究人员利用人类乳腺细胞和肺细胞绘制出了一条分子途径，它能诱使细胞走上一条危险的道路，即过多地复制其基因组，这是癌细胞的一个特征。这一发现揭示了当一组分子和酶触发并调节所谓的“细胞周期”时，会出现什么问题。他们认为，他们的发现可能能够用于开发中断细胞周期障碍的疗法，并有可能阻止癌症的生长。相关研究结果发表在2024年5月3日的Science期刊上，论文标题为“CDK4/6 activity is required during G2 arrest to prevent stress-induced endoreplication”。

为了进行复制，细胞会遵循一个有序的程序，首先复制整个基因组，然后分离基因组拷贝，最后将复制的DNA平均分配到两个“子”细胞。

人类细胞的23 对染色体——在每对染色体中，一半来自母亲，一半来自父亲，包括性染色体 X 和 Y，但已知癌细胞会经历一个中间状态，即拥有双倍的染色体数量，即92 条染色体。这是如何发生的，一直是个谜。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院分子生物学与遗传学副教授Sergi Regot博士说，“癌症领域科学家们的一个永恒问题是：癌细胞基因组是如何变得如此糟糕的？我们的研究挑战了对细胞周期的基础知识，让我们重新评估了关于细胞周期是如何调节的观点。”Regot说，复制基因组后遭受应激的细胞会进入休眠或衰老阶段，并错误地冒着再次复制基因组的风险。

一般来说，这些休眠细胞在被“识别”为有问题的细胞后，最终会被免疫系统清除。但有时，尤其是随着年龄的增长，免疫系统无法清除这些细胞。如果任由这些异常细胞在体内游荡，它们就会再次复制基因组，在下一次分裂时对染色体进行重排，于是癌症就开始生长了。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adi2421

为了确定细胞周期中出现问题的分子途径的细节，Regot和研究生科研助理Connor McKenney及其团队，重点研究了乳腺导管和肺组织内壁中的人类细胞。原因在于这些细胞的分裂速度通常比体内其他细胞更快，从而增加了可视化观察它们的细胞周期的机会。Regot实验室擅长对单个细胞进行成像，因此特别适合发现极少数没有进入休眠期、继续复制基因组的细胞。

在这项新研究中，这些作者仔细观察了数千张单细胞在细胞分裂过程中的图像。他们开发了发光生物传感器来标记名为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的细胞酶。

他们发现，在细胞周期的不同时期，有多种 CDK被激活。在细胞暴露于环境应激源（如干扰蛋白产生的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压）后，他们发现 CDK4 和 CDK6 的活性降低了。五六个小时后，当这些细胞开始准备分裂时，CDK2也受到了抑制。此时，一种名为后期促进复合物（APC）的蛋白复合物在细胞分离和分裂（这一步骤被称为有丝分裂）之前的阶段被激活。

Regot说，“在研究中的应激环境中，APC在有丝分裂前被激活，而通常人们只知道它在有丝分裂过程中被激活。”

当暴露在任何环境应激源下时，大约90%的乳腺细胞和肺细胞会退出细胞周期，进入静止状态。在他们的实验细胞中，并非所有细胞都进入了静止状态。他们发现，约有 5%～10%的乳腺细胞和肺细胞回到了细胞周期，再次分裂染色体。

通过另一系列实验，这些作者发现，所谓的应激活化蛋白激酶（stress activated protein kinases）活性的增加与一小部分细胞脱离静止阶段并继续加倍其基因组有关。

Regot说，目前正在进行临床试验，测试DNA损伤剂与阻断CDK的药物。Regot说，“联合用药可能会促使一些癌细胞将基因组复制两次，并产生异质性，最终产生耐药性。”

Regot说，“可能有一些药物可以阻止APC在有丝分裂前激活，从而防止癌细胞进行两次基因组复制，防止肿瘤分期进展。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Connor McKenney et al. CDK4/6 activity is required during G2 arrest to prevent stress-induced endoreplication. Science, 2024, doi:10.1126/science.adi2421.

Scientists Track ‘Doubling’ in Origin of Cancer Cells
https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/2024/05/scientists-track-doubling-in-origin-of-cancer-cells